Широкоизвестный цитотоксический препарат цисплатин, используемый в химиотерапии опухолей, представляет собой так называемое цис-соединение четырехвалентной платины с хлором и аммиаком ("цис-" означает, что заместители расположены по одну сторону, если по разные, то это транс-положение). Цисплатин проявляет свою цитотоксичность на уровне ДНК, когда платина "садится" между двумя гуанинами азотистыми основаниями нуклеотидов, которые называют еще буквами генетического кода. Связывание двух гуанинов наносит повреждение нормальной ДНК, в результате чего нарушается ее репликация, или самоудвоение. Тем самым клетка не может больше делиться. Помимо этого цисплатин, связавший гуанины, привлекает белки группы высокой подвижности (HMG). Комплекс гуанинов, цисплатина и белков HMG сходен с комплексом белков на ДНК при ее разрывах или "опечатках", то есть мутациях. Клетки с неисправимыми мутациями не могут продолжать свой жизненный цикл и подвергаются апоптозу, или запрограммированной клеточной смерти. Сотрудники Массачусетского технологического института в Гарварде провели рентгеноструктурный анализ комплекса цисплатинасДНК. Анализ показал, что один из участков белка HMG связывается с ДИК, ложась в малую ложбинку двуцепочной спирали размером в 16 нуклеотидов. При этом аминокислота фенилаланин (хорошо известная педиатрам по своему пагубному воздействию на нервные клетки головного мозга при фенилкетонурии) в 37-м положении от начала белковой цепи "встревает" - интеркалирует - в сильно гидрофобный карман ДНК, создаваемый ее изгибом. Гидрофобность означает отталкивание воды, изгиб же создается связыванием платины с двумя гуанинами. Фенилаланин вклинивается в этот карман своим фенильным (практически бензольным) кольцом боковой цепи аминокислоты. Тем самым происходит распознавание аддукта платины и ДНК белком группы повышенной подвижности. Белки HMG являются структурными протеинами хроматина, "защищающего" и одевающего белковой шубой нежные нити ДНК. Когда мы видим на фото хромосомы, речь на самом деле идет о хроматине, поскольку ДНК под белком просто не видно. Ранее хроматину отводили лишь защитную и структурную роль, однако в последние годы стало ясно, что это и активные функциональные белки. Выяснилось, в частности, что HMG имеет два домена связывания с ДНК, что говорит о важной регуляторной роли протеинов. Эти участки связывания распознают сцепки гуанинов и гуанина с аденином, образующиеся, например, в результате некоторых мутаций. При этом белковая молекула изгибается вокруг ДНК подобно бумерангу, под прямым углом. Нечто похожее ученые видят на примере белковых факторов транскрипции, которые запускают считывание ген-информации. Этакий молекулярный "пароль", открывающий доступ к генетическим файлам. Рак может возникнуть и в результате мутации гена белка HMG. Тот же 37-й фенилаланин заменяется на аланин, не имеющий фенильного кольца в своей боковой цепи, и связывание HMG с ДНК при этом резко уменьшается. Дорога к раку может быть и еще более окольной. В одном из последних номеров "Nature" прошедшего года сообщалось о мутациях в гене метилтрансферазы ДНК, которые, с одной стороны, приводят к хромосомной нестабильности, а с другой - вызывают генетический иммунодефицит. Нестабильность хромосом чревата так называемыми транслокациями, то есть переносом "отломков" хромосом на другие хромосомы. Онкологам хорошо известна знаменитая филадельфийская хромосома с транслокацией с 9-й на 22-ю хромосому, что приводит клейкемии у детей. А на фоне иммунодефицита раковые клетки чувствуют себя весьма вольготно, что хорошо видно на примере раков при СПИДе и радиационных опухолей. Ген метилтрансферазы кодирует белковый фермент, который переносит на ДНК метильную группу СН(3). В норме с помощью метилирования происходит "замалчивание" одной их родительских хромосом - пример так называемого родительского импринтинга. Благодаря метилированию не проявляет себя в женских клетках вторая половая хромосома X. Обычно "молчит" и второй ген родительской пары. С одной стороны, этим достигается генная экономия, а с другой - два одинаковых гена не мешают друг другу. Все эти тончайшие механизмы регуляции нарушаются при раке. На сегодня в распоряжении врачей еще нет способов наладить эту регуляцию. Оперативное вмешательство возможно и успешно не всегда, остается одна надежда на химиотерапию, как было, например, в случае с Р. Горбачевой. Но химиотерапия очень токсична, поскольку сегодня это еще стрельба из пушки по воробьям, поэтому врачи крайне заинтересованы в разработке новых стратегий, которые более "прицельны". В случае с цисплатином речь идет об увеличении "афинности", то есть связывании с ДНК и увеличении его токсичности за счет уменьшения "защиты" со стороны белков "защиты" ДНК, то есть HMG.
