Хлорамфеникол впервые был выделен из культуры бактерий Streptomyces venezuelae и описан в 1947 году. В 1949 году был проведен химический синтез хлорамфеникола. На сегодня этот антибиотик производится в промышленных масштабах путем химического синтеза, а не биосинтеза. Одновременно он является единственным представителем этого химического класса.
Хлорамфеникол принадлежит к группе антибиотиков широкого спектра действия и действует бактериостатически в отношении большинства бактерий и риккетсий. В то же время Haemophilus, N.meningitidis и некоторые штаммы Bacteroides высокочувствительны к хлорамфениколу, и на них он действует бактерицидно. Препарат обладает высокой эффективностью против большинства наиболее важных грамотрицательных и некоторых грамположительных бактерий, действует на риккетсии, спирохеты и на крупные вирусы, но не эффективен против хламидий.
Хлорамфеникол активен в отношении микроорганизмов, которые стали резистентными к пенициллину, стрептомицину и другим химиотерапевтическим средствам. В то же время устойчивость микроорганизмов К i самому хлорамфениколу развивается медленно. Он неf активен в отношении кислотоустойчивых бактерий, ' грибов, дрожжей.
Механизм действия хлорамфеникола связывают с блокадой синтеза белка в бактериях. Препарат легко проникает в бактериальные клетки, вероятно, в результате свободной диффузии, где первично обратимо связывается с 50S субчастицами рибосом, тем самым блокируя на этом участке связь пептидилтрансферазы с i субстратом.
Клиническое применение
Изза потенциальной токсичности хлорамфеникол является средством выбора при следующих инфекциях:
1. Симптоматическая сальмонеллезная инфекция, бациллярная дизентерия, бруцеллез, туляремия, брюшной тиф, паратиф. Учитывая, что многие штаммы сальмонел резистентны, в настоящее время вместо хлорамфеникола используется триметопримсулъфаметоксазол.
2. Серьезные инфекции, вызванные гемофилис инфлюэнца — менингиты, пневмонии.
3. Менингококковые или пневмококковые инфекции центральной нервной системы у пациентов с гиперчувствительностью к беталактамным препаратам.
4. Анаэробные или смешанные инфекции центральной нервной системы, например, абсцесс мозга.
5. Редко, как альтернатива тетрациклинам, при риккетсиозах.
Хлорамфеникол в виде растворов или линимента часто используется местно, при глазных инфекциях изза широкого спектра действия, хорошего проникновения в ткани глаза и растворимости в воде. Кроме того, местно используют синтетический рацемат хлорамфеникола — синтомицин.
Для парентерального введения используют сукцинат хлорамфеникола в дозе 25—50 мг/кг в день. После всасывания циркулирующий хлорамфеникол на 30% связывается с белками хорошо и равномерно распределяется во всех тканях и жидкостях, проникает через гематоэнцефалический барьер, включая и цереброспинальную и плацентарную жидкости. Экскретируется препарат преимущественно с мочой в виде конъюгатов в связи с глюкуроновой кислотой и только 10% в активной форме.
Побочное действие
Благодаря широкому спектру и видимому отсутствию токсичности хлорамфеникол широко использовался без особой надобности и без специфических показаний в 1948—1951 годах. Более 8 млн. человек получили препарат, причем не были выявлены значительные побочные эффекты при его применении. Однако, как было отмечено, участились случаи апластической анемии у пациентов, длительно принимавших препарат.
И действительно, при длительной терапии хлорамфениколом могут возникать серьезные осложнения, приводящие к поражениям кроветворных органов (апластическая и гипопластическая анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения, и связано это с тем, что хлорамфеникол блокирует синтез митохондриального белка), которые бывают необратимыми и фатальными.
Считается, что апластическая анемия связана со специфической генетической идиосинкразией и не связана с дозой или временем введения препарата, хотя ее возникновение отмечено у больных, длительно применявших хлорамфеникол. Точные случаи фатальной апластической анемии как токсической реакции на хлорамфеникол неизвестны, но осложнения встречаются в 13 раз чаще после частого использования препарата, чем спонтанно. Апластическая анемия развивается у одного из 2400040000 пациентов, получающих препарат. Препарат весьма токсичен для новорожденных, так как у них отсутствует эффективная глюкуроновая кислота, играющая важную роль в конъюгации и детоксикации хлорамфеникола.
Препарат весьма токсичен для новорожденных, так как у них отсутствует эффективная глюкуроновая кислота, играющая важную роль в конъюгации и детоксикации хлорамфеникола, а также наблюдается низкая активность фермента глюкуронилтрансферазы и недостаточная почечная экскреция неконъюгированного хлорамфеникола. Так, если назначить новорожденному препарат в дозе 75 мг/кг в день и больше, хлорамфеникол может кумулировать, что приводит к развитию «синдрома серого младенца», который появляется на 29 день (в среднем на 4й день) после начала лечения. Ранним признаком «синдрома серого младенца» является метаболический ацидоз. У таких детей наблюдается рвота, понос, нарушение дыхания, цианоз, слабость, гипотермия, вздутие живота, зеленый стул, серый цвет кожи, сердечнососудистый коллапс, остановка сердца и дыхания. Возникновение коллапса связывают с нарушением окислительного фосфорилирования в митохондриях миокарда.
Для того чтобы избежать этого токсического эффекта, препарат должен осторожно использоваться прилечении младенцев и доза его не должна превышать 50 мг/кг в день у доношенных новорожденных и до 30 мг/кг в день у недоношенных.
При применении хлорамфеникола возможны тошнота, рвота и диарея у взрослых в течение 2—5 дней. Это редко наблюдается у детей. После 510ти дневного курса лечения отмечаются случаи развития суперинфекции в виде кандидоза на слизистых оболочках полости рта и влагалища.
