В группу цефалоспоринов входит ряд природных и полусинтетических антибиотиков. По своей химической структуре они напоминают пенициллины, но ядром их молекулы является 6лактамная дигидротиазиновая кольцевая система, названная 7аминоцефалоспорановой кислотой. Начало изучения антимикробных и терапевтических свойств цефалоспоринов было положено еще в 1948 году, когда в сточных водах у берегов Сардинии обнаружили наличие антибактериальной активности у некоторых веществ, вырабатываемых грибками Cephalosporinum acremonium.
Большинство антибиотиков этой группы обладают широким спектром антимикробного действия и эффективны как против грамотрицательных, так и против грамположительных микроорганизмов, к ним чувствительны большинство штаммов кишечной палочки, протея (индолнегативные штаммы), шигеллы, сальмонеллы. Они резистентны к ферменту, разрушающему пенициллин — пенициллиназе — и поэтому активно подавляют стафилококки, образующие пенициллиназу. Вместе с тем многие цефалоспорины разрушаются беталактамазой (цефалоспориназой), продуцируемой рядом микроорганизмов.
Механизм антимикробного действия цефалоспоринов идентичен пенициллинам: они подавляют процесс синтеза гликопептидов клеточной стенки микроорганизмов и их относят к препаратам бактерицидного действия. Присоединяясь на цитоплазматической мембране к белкам, цефалоспорины ингибируют синтез наружной и внутренней бактериальных мембран и одновременно процессы ацетилирования транспептидаз, в результате чего нарушается способность к поперечному «сшиванию» протеогликанов, которое необходимо для поддержания прочности и жесткости микробной клетки. Это приводит к блокаде роста и деления бактерий, а затем и к их лизису. Вероятно, поэтому быстро делящиеся бактерии являются наиболее чувствительными к цефалоспоринам.
Цефалоспорины разделяют на 4 группы (поколения или генерации), по спектру антимикробной активности.
К цефалоспоринам 1го поколения относят: цефалотин, цефадроксил, цефазолин, цефапирин, цефрадин, цефалексин.
Цефалоспорины первого поколения, в зависимости от химической структуры, фармакологических свойств, наиболее активны против большинства грамположительных кокков, таких как пневмококки, стрептококки, гемолитический стрептококк группы А, в том числе и штаммов золотистого стрептококка, продуцирующих беталактамазу.
Цефалоспорины, эффективные при приеме внутрь (цефалексин, цефрадин, цефадроксил), используются при лечении инфекций мочевыводящих путей, при нетяжелых стафилококковых и невыраженных полимикробных инфекциях, небольших кожных абсцессах. Цефалоспорины, вводимые парентерально, такие как цефалотин, цефапирин и особенно цефазолин, применяются для профилактики послеоперационных осложнений. Цефалоспорины 1го поколения, вводимые внутривенно, могут быть средством выбора при инфекциях, при которых они менее токсичны (К. pneumoniae) или у больных, у которых в анамнезе имели место реакции гиперчувствительности средней тяжести на пенициллины без анафилаксии. Цефалоспорины 1го поколения не проникают через гематоэнцефалический барьер и поэтому их нельзя использовать для лечения менингита.
Цефалоспорины 2го поколения делят на две подгруппы:
1. Подгруппа цефуроксима — цефуроксим, цефоницид, цефаклор, лоракарбеф, акцетил, цефурозол, цефамандол, цефпрозол. Они более эффективно, чем цефалоспорины 1го поколения, действуют на грамположительные кокки. Активны против E.coli, Kpneumonia, P.mirabillis и лактамазпозитивных Н.influenzae.
2. Подгруппа цефамицина — цефимицин, цефокситин, цефметазол, цефотетан. Они более активны в отношении бактероидов и менее активны против грамположительных анаэробов.
Эти антибиотики имеют более широкий спектр антимикробного действия. Кроме того, их действие распространяется и на грамотрицательные микроорганизмы, включая гемофильную палочку, индолпродуцирующий протей, гонококк, менингококк, некоторые штаммы динарий и энтеробактерий. Необходимо отметить и то, что у цефалоспоринов 2го поколения имеются индивидуальные отличия в антимикробной активности. В целом все препараты 2го поколения менее активны против грамположительных микроорганизмов, чем препараты 1го поколения, и неактивны против энтерококков и синегнойной палочки.
Клиническое использование цефалоспоринов 2го поколения во многом связано с их индивидуальными особенностями. Цефаклор используется при инфекциях, вызванных беталактамазопродуцирующими бактериями и у больных с аллергией на ампициллин и амоксициллин. Цефуроксим, являясь единственным антибиотиком этой группы, проникающим через гематоэнцефалический барьер, успешно применяется при менингитах. Цефокситин, цефотетан, цефметазол, благодаря активности против анаэробов, могут использоваться при таких смешанных анаэробных инфекциях, как перитониты (или дивертикулиты).
Цефалоспорины 2го поколения вводятся парентерально, однако, при их введении имеются заметные различия в периодах полувыведения. Так цефуроксим, цефотетан вводятся каждые 8—12 часов, цефоницид или цефоранид каждые 12—24 часа, а цефпрозил 1 раз в сутки.
Цефалоспорины 3го поколения делят на две подгруппы:
1. Обладающие повышенной активностью к аэробам и грамотрицательным бактериям и менее активные, чем цефалоспорины 1го поколения, против грамположительных кокков — цефотаксим, моксалактам, цефтизоксим, цефтриаксон, цефиксим, пивоксил, цефтибутен, цефдинир, цефетамет, проксетил, цефподоксим.
2. Обладающие повышенной активностью к псевдомонадам и менее активные против грамположительных кокков; активны против P.aeruginosa — цефоперазон, цефтазидим.
Антимикробная активность этой группы препаратов во многом связана с их воздействием на грамотрицательные бактерии (за исключением цефоперазона) и способностью проникать в центральную нервную систему. В дополнение к воздействию на грамотрицательные бактерии цефалоспорины 3го поколения имеют более широкий спектр действия. Они воздействуют на беталактамазпродуцирующие штаммы гемофилюса, Neisseria, Enterobacter, Citobacter и на пенициллинпродуцирующие штаммы гонококков и энтеробактерий, на некоторые грамположительнык штаммы золотистого стафилококка, чувствительные к метициллину, на гемолитический стрептококк группы А и стрептококк группы В. Эта группа цефалоспоринов обладает высокой аффинностью к пенициллинсвязывающим белкам, благодаря чему оказывает бактерицидное действие даже в небольших концентрациях. В то же время они менее активны против грамположительных бактерий, чем цефалоспорины первой и второй генерации.
Цефтазидим и цефоперазон активны против синегнойной палочки, а другие препараты этой группы воздействуют только на некоторые ее штаммы. Цефтизоксим и моксалактам высокоактивны против фрагилис.
Дозировка препаратов этой группы, как и их фармакокинетические характеристики, широко варьируются.
Все препараты цефалоспоринов 3й генерации, за исключением цефоперазона, успешно используются для лечения менингита. Правда, они неэффективны при инфекционном менингите, вызванном синегнойной палочкой. Широко используются при лечении сепсиса и ряда инфекций неизвестной этиологии. В данном случае цефалоспорины являются наименее токсичными антибиотиками.
Цефпиром — высокоактивен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Применяют его против чувствительных к антибиотику возбудителей, в том числе при инфекциях, вызвавших у пациента нейтропению и ослабление иммунитета. Все цефалоспорины 4й генерации назначаются парентерально каждые 12 часов.
Побочные эффекты
Цефалоспорины могут вызывать различные аллергические реакции, включая анафилаксию, лихорадку, кожные реакции, нефриты, гранулоцитопению, гемолитическую анемию. Химическая структура цефалоспоринов отличается от пенициллинов, так что пациенты, у которых есть аллергическая реакция на пенициллины в анамнезе, могут не давать аллергические реакции на цефалоспорины. Тем не менее, больным, у которых в анамнезе есть анафилаксия на пенициллины, никогда не должны вводиться цефалоспорины.
Токсическое действие цефалоспоринов может проявиться в виде болевой реакции, после внутримышечного введения, и тромбофлебитов — после внутривенных инъекций. Часто цефалоспорины оказывают токсическое действие на почки, включая нефриты. Цефалоспорины, содержащие метилтетразольную группу (цефамандол, цвфметазол, цефотетан, цефоперазон), способны вызвать гипопротромбинемию и кровотечения. У цефоперазона описан побочный эффект, связанный с антабусоподобным эффектом, который сохраняется в течение двух суток после отмены препарата. Введение витамина К в дозе 10 мг дважды в неделю может предотвращать это. Большинство цефалоспоринов 2го и особенно 3го поколения неэффективны против грамположительных микробов, особенно стафилококков и энтерококков. Во время лечения этими препаратами резистентные микроорганизмы, такие как грибки, могут усиленно пролиферировать и вызвать развитие суперинфекции.
